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  泌尿微生物群随年纪的增长而改变。绝经后泌尿微生物组中乳酸杆菌的变化可能是导致rUTI易感性增加的一个因素。

  间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和复发性尿路感染给患者带来了沉重的负担。随着女性进入更年期，其他因素可能会影响这一些状况的表现方式。尿液微生物组表明尿液中含有大量细菌。有一些证据说明，它会根据个体的更年期状态而改变。这种改变可能会继续影响绝经后组间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和复发性尿路感染的病程。本综述将探讨这两种情况及泌尿微生物组的潜在作用。

  关键词：微生物组， 泌尿微生物组， 间质性膀胱炎， 膀胱疼痛综合征， 膀胱过度活动症， 压力性尿失禁

  间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征 （IC/BPS） 和复发性尿路感染 （rUTI） 是泌尿妇科中常见的疾病。IC/BPS 是一种病因不明的疾病。表现为持续性盆腔疼痛，被认为与膀胱有关，伴有尿急和/或尿频。指南建议，病史、体格检查、尿液分析、尿培养和细胞学检查对于评估这些患者都很重要。此外，在建议进行膀胱镜检查时，应明确识别 Hunner 病变（伴有毛细血管结构异常的红色黏膜病变），因为这会影响治疗计划。1美国的一项大型研究估计，18岁以上女性的患病率在3%至6%之间。2

  rUTI 可定义为无并发症和/或复杂性 UTI 的复发，频率为每年至少 3 次 UTI 或在过去 6 个月内发生 2 次 UTI。3rUTI的患病率在非常年幼的儿童中表现出更高的频率，随年纪的增长而逐渐增加。总体而言，女性尿路感染的年发病率为 12.6%。4一项研究表明，53% 的 55 岁以上女性报告了 UTI 复发。5尽管尚未在绝经后人群中广泛研究 rUTI，但雌激素状态改变被认为是导致 rUTI 的可能机制的一个促成因素，例如频繁重复上行感染和膀胱慢性持续感染。6这些慢性或复发性感染的机制可能是IBC-QIR（细胞内细菌群落（IBC）和静止细胞内储库（QIR））模型，其中泌尿病原体可以在膀胱中持续存在并在抗生素治疗和宿主免疫反应中存活。7

  术语“微生物组”是指定义的微生物群落中的所有微生物群。8分子工具现在允许评估特定微生物组的组成，并能研究健康和疾病状态下微生物组之间的关联。膀胱不包括在“人类微生物组项目”中，因为假设尿液在到达健康个体的尿道之前是无菌的。然而，使用16S rRNA基因测序的研究发现尿液中含有大量的细菌。由于尿液被认为是膀胱中发生的事情的反映，因此这种细菌群被称为泌尿微生物组。9

  本综述的目的是评估衰老过程怎么样影响健康个体的泌尿微生物组，并探讨这是否会对IC / BPS和rUTI产生任何影响。

  对文献数据库（PubMed，EMBASE）进行了广泛的检索，以查找英文出版物（全文和摘要）。关键词包括复发性尿路感染、绝经后妇女、膀胱疼痛综合征、间质性膀胱炎和泌尿微生物组。

  在世界范围内，大多数女性在49至52岁之间进入更年期。生理上，卵泡刺激激素增加，雌激素水平广泛波动，正常生殖周期丧失。绝经后期的生化特征是FSH升高和雌二醇水平降低。10衰老本身与膀胱重塑和平滑肌与胶原蛋白的比例降低有关，此外还会导致膀胱容量、逼尿肌膀胱强度、膀胱感觉、尿道闭合压力和尿流降低。更年期的影响来源于对绝经后妇女外源性雌激素治疗的研究。雌激素受体遍布整个泌尿道。对绝经后妇女的观察性多个方面数据显示，外源性雌激素会增加尿道功能压力和尿道血流量。11

  众所周知，随着雌激素的减少，更年期环境会发生明显的变化，重要的是，研究表明，外源性雌激素的作用之一是促进以乳酸杆菌为主的环境。12泌尿微生物组的性质会因许多因素而改变，包括首先健康和疾病状态的差异，其次是绝经后的变化，第三是绝经后这种变化怎么样影响疾病状态，例如IC / BPS和rUTI。虽然我们离回答这样一些问题还有一段路要走，但证据基础正在增长。

  泌尿微生物组是指在没有临床感染的情况下在人尿中检测到的细菌DNA和活细菌。它已被使用扩增的定量尿培养和培养非依赖性方法（例如 16S rRNA 基因的高通量测序）进行仔细的检测。它似乎以乳酸杆菌、加德纳菌和链球菌为主。13Lewis等人研究了无症状成人排尿中的尿液微生物组。9他们收集了六名男性（39-83岁）和10名女性（26-90岁）的样本。雌性样本显示出更异质的细菌属混合。当女性队列按年龄（20-49，50-69和70 +岁）分组时，所有三个组中都存在23属的核心微生物组，每个年龄组都有自己独特的属亚群。

  皮尔斯等人的进一步研究。14观察了急迫性尿失禁女性的泌尿微生物组，并将其与对照组进行了比较。UUI队列年龄较大，体重较重，使用雌激素的可能性较小。与非UUI微生物组相比，UUI队列中的尿微生物组由增加的加德纳菌和减少的乳酸杆菌组成。此外，从UUI队列中更频繁地培养了九个属（放线菌，放线菌，气球菌，关节杆菌，棒状杆菌，加德纳菌，寡胶，葡萄球菌和链球菌）。在UUI队列中更频繁地检测到加氏乳杆菌，在对照组中最常检测到脆乳杆菌。

  柯蒂斯等.15进一步研究了年龄，特别是绝经状态对泌尿微生物组的影响。从79名没有泌尿系统症状的健康女性中清洁捕获尿液，进行了16S rRNA基因测序。虽然女性的年龄与确定的不同属的数量之间没有显着的相关性，但与绝经后妇女相比，不同属的数量有减少的趋势。乳酸杆菌在绝经前妇女中明显比绝经后妇女更常见，而Mobiluncus在绝经后妇女中明显更常见。绝经后组属数的减少与肠道微生物组随着衰老而减少的相似。16

  两项研究17，18与对照组相比，观察IC / BPS患者的尿液微生物组。梅里韦瑟等.17分析了 23 名 IC/BPS 患者和 18 名非 IC/BPS 患者的和尿液样本。整个研究组的平均岁数分别为33.61岁±8.97岁。这项研究表明，与没有IC/BPS的女性相比，未曾发现患有IC / BPS的绝经前女性具有显着不同的泌尿微生物组。布雷斯勒等.18进行了一项前瞻性病例对照研究，收集了 21 名 IC/BPS 女性和 20 名无症状女性对照组的中段尿液。每个队列中约有50%是绝经后。总体而言，有和没有IC / BPS的女性的尿液微生物组没有显着差异。然而，泌尿乳杆菌型IC/BPS患者比非泌尿乳杆菌型IC/BPS患者更可能是绝经前，后者更可能是绝经后。这与上述研究一致。14这两项研究表明，微生物可能不会直接促进IC / BPS，但患者的更年期状态可能会。

  更年期使女性易患尿路感染。大约 8%-11% 的绝经后妇女报告有 RUTI。11动物模型表明，年龄的增长和多次怀孕导致对慢性泌尿系致病性大肠杆菌（UPEC）感染的易感性增加。19以前的怀孕，绝经后雌激素的减少和衰老使生殖泌尿道与绝经前状态明显不同。雌激素的下降会影响泌尿生殖系统上皮，我们在上面已经描述过，绝经后妇女的泌尿微生物组也会发生明显的变化，和泌尿微生物组中的乳酸杆菌总体减少。雌激素替代治疗可降低尿路感染的风险，20和乳酸杆菌恢复21在微生物组中，也可能在泌尿微生物组中。一项关于使用雌激素预防绝经后妇女尿路感染的 Cochrane 数据库系统评价得出结论，将雌激素与安慰剂作比较时，雌激素减少了绝经后 RUTI 妇女的 UTI 数量;然而，这根据所使用的雌激素类型和治疗维持的时间而不一样。22

  在患有抗生素难治性rUTI的绝经后妇女人群中进行的研究观察了尿液和膀胱活检样本。7从这些患者的尿液和膀胱组织中培养出不同的细菌种类。16S rRNA荧光原位杂交（FISH）显示，细菌在膀胱上皮和更深的层内形成了类似于IBC和QIR的群落。这些标本的组织学检查显示水肿和膀胱壁结构改变。还有证据说明，通过检验测试间充质和尿路上皮内的淋巴细胞，存在局部适应性免疫反应。在绝经后女性中，细菌侵入人尿路上皮细胞并由此产生的免疫反应在rUTI的发病机制中很重要。进一步的研究调查这种疾病状态下可能的尿微生物组改变可能会指导未来的治疗。

  泌尿微生物群随年纪的增长而改变。绝经后泌尿微生物组中乳酸杆菌的变化可能是导致rUTI易感性增加的一个因素。我们已看到雌激素替代如何改变中的乳酸杆菌种群并降低尿路感染的风险。进一步阐明绝经后微生物组也可能通过为个体患者提供更有明确的目的性的方法来影响UTI的抗生素治疗。

  泌尿微生物组及其在IC/BPS中的作用尚不清楚。目前的证据说明，膀胱内的微生物群落不可能影响IC/BPS。需要大量研究各种疾病状态下的泌尿微生物组，例如膀胱过度活动症和压力性尿失禁，以及有关泌尿微生物组如何随时间变化及其对泌尿系统疾病治疗的反应的数据。